聚四氟乙烯涂层在神经内血管治疗过程中的碎片：对两种受损微导丝的分析
血管内装置引起的脑部聚合物涂层栓塞是血管内治疗（EVT）的潜在严重并发症。我们报告了两例神经血管内治疗的病例，其中发现的丝状聚合物碎片可能是由于微导丝的操作和回载过程中表面涂层的损坏。由于最初不知道碎片的确切来源，我们用光学显微镜、立体显微镜、扫描电子显微镜和衰减全反射傅里叶变换红外光谱法检查了微导丝和碎片。碎片由聚四氟乙烯和硅油组成，源自标准微导丝的近端轴。据我们所知，这是第一份关于EVT期间产生的聚四氟乙烯涂层碎片的报告。未来的研究应评估聚合物涂层分层的机制及其在EVT过程中的潜在后果，包括碎片无意中移入脑循环。
一、简介
血管内装置上的亲水性聚合物涂层可以增加血管内操作的灵活性，并通过增加表面润滑来减少血管损伤的风险。另一方面，由于亲水层的分层或剥落导致的聚合物栓塞也被报道过。自1997年首次报告以来，在各种诊断和治疗神经介入手术后，已经通过组织病理学证实了EVT过程中来自聚合物涂层的脑栓塞。尽管罕见，但可能导致缺血性梗死、颅内出血、肉芽肿性血管炎、化学性脑膜炎和脑脓肿等严重的发病率和死亡率。尽管文献中描述了这种现象本身，但涂层剥离碎片中聚合物的类型和组成大部分是未知的。迄今为止，只在一个剥离涂层碎片中鉴定出聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。我们报道了两例发现聚四氟乙烯（PTFE；也称为Teflon®）和硅油碎片的病例，这些碎片来源于微导丝涂层。
二、病例介绍
第一位患者接受了幼年鼻咽血管纤维瘤的术前栓塞治疗，使用了一个6-French (Fr) Avanti®+鞘（Cordis®, Miami, FL, USA）、一个4-Fr Supertorque™诊断导管（Cordis®）和一个6-Fr Envoy导向导管（Codman Neuro, Raynham, MA, USA）以及两个Headway 17和21微导管（MicroVention®, Tustin, California, USA）。在0.014英寸Traxcess™ 14（MicroVention®）和0.014英寸Asahi Chikai（Asahi Intecc, Aichi, Japan）微导丝上进行微导管导航。在对Traxcess™微导丝进行重塑操作时，注意到有多个直径为1-2毫米的蓝色碎片挂在其顶端以及用于润湿微导丝和导管的无菌盐水碗中（图1（a）和（b））。然后停止了手术，检查了导丝，没有明显的表面损伤迹象。更换微导管和微导丝后，手术继续进行。然而，在引入新开的Traxcess™微导丝后不久，又发现另一个蓝色的丝状碎片，似乎是在导丝顶端附近产生的（图1（c））。现在，手术再次停止，继续使用Asahi Chikai微导丝，没有发现其他明显的碎片。
图1.患者1在神经内科治疗中发现的碎片照片（标尺1毫米）。(a) 粘在微导丝顶端的小细丝。(b) 在用于润湿微导丝的无菌盐水碗中发现多个碎片。(c) 另一个碎片覆盖了微导丝，似乎是在导引器的顶端附近产生的（箭头）。
第二例患者在使用Traxcess™微导丝进行颅内动脉-静脉瘘栓塞治疗时，注意到一根几乎看不见的透明细长碎片，长约5cm。废弃Traxcess™微导丝后，使用另一根微导丝顺利完成了手术。
在两位患者中，经验丰富的神经介入医生按照制造商的说明操作血管内装置，该医生使用该导丝已经超过10年。在血管内手术过程中没有发现远端血管闭塞的血管造影证据，患者术后未出现并发症。在EVT过程中遇到的碎片用于更详细的分析。
三、最初的考虑
尽管怀疑微型导丝涂层受损，但碎片的来源不清楚，因为肉眼观察时微型导丝看起来完好无损。患者1的碎片呈蓝色且卷曲，而患者2的碎片是透明、未卷曲且脆弱的。在两位患者中均使用了Traxcess™微型导丝，其近侧部分呈蓝色。因此，通过将其倒装进入金属导管（图2(a)），从新的Traxcess™微型导丝表面剥离得到了Traxcess™微型导丝的测试碎片。
图2.(a). 微导丝涂层碎片是在微导丝上施加侧向压力时，通过导引器向后加载产生的（标线1毫米）。当拉回导引器时，该片段仍附着在微导丝上（箭头）。碎片在导引器顶端附近蜷缩起来（箭头）。(b)-(c)未染色的光镜照片（标尺为150μm）显示在治疗病人1时产生的碎片（b）和Traxcess™测试碎片（c）的大小和结构相似。这些碎片有一个中央的蓝色颗粒层（箭头）和一个透明的边缘（箭头）。(d)病人2治疗过程中产生的透明碎片的立体显微照片，包括透明层（箭头）和中央蓝色层的小条纹（箭头）。(e)-(f). 立体显微照片显示，在患者1的EVT中使用的Traxcess™微导丝的近端轴上有一个完整的表面（e）和一个涂层缺陷（f）。肉眼看不出任何损伤。
Traxcess™是一种有直形可塑尖端的可操纵导丝（目录号GW1420040）。近侧部分（160cm）由覆盖有硅层的不锈钢芯线组成，硅层上包覆有PTFE。远侧部分（40cm）由不锈钢线圈和绕绕镍钛合金芯线的远侧放射性不透明铂镍线圈组成。远段涂有一种商业亲水性涂层（SLIP-COAT™，Argon Medical, Frisco, TX, USA），其中含有PVP，它是一种常用的亲水性聚合物。（采购SLIP-COAT™，亲立即联系富临塑胶）
四、材料和方法
01.显微镜检查
最初使用无染色光学显微镜（BX53, Olympus, Tokyo, Japan）和立体显微镜（Stemi 508, Zeiss, Oberkochen, Germany）检查了碎片和两种Traxcess™微型导丝。随后，对患者1在EVT过程中获得的三个碎片进行了扫描电子显微镜检查（Quanta™ FEG 3D, FEI, Eindhoven, The Netherlands）以评估其微观结构。样品安装在12mm铝制台上，在显微镜观察之前用6nm金属喷雾涂层（ACE200, Leica Microsystems, Vienna, Austria）处理。
02.光谱学
使用真空傅里叶变换红外（FTIR）光谱仪（VERTEX80v, Bruker Optics GmbH, Ettlingen, Germany）采集样品的衰减全反射（ATR）单通道光谱，配备了单反射金刚石ATR附件。FTIR仪器配置有KBr-on-Ge分束器，液氮冷却的HgCdTe探测器和globar热辐射源。在样品测量之间收集了清洁的金刚石晶体的背景单通道光谱。得到的2cm^(-1)分辨率吸收光谱已修正残余水蒸汽吸收和轻微基线漂移。随后，采用扩展的ATR校正来考虑红外探测光束进入样品的波长依赖穿透深度。为商业可得的PTFE粉末（1μm粒径，Merck）和液态聚二甲基硅氧烷（PDMS；一种硅油）（25℃时为20厘斯托克，Merck）收集了参考ATR-FTIR光谱。
五、结果
01.显微镜检查
无染色光学显微镜和立体显微镜显示碎片呈带状，由蓝色颗粒层和均匀透明层组成（图2(b)和(c)）。如果有，蓝色物质位于碎片的中央部分，而透明物质则在边缘可见。因此，与蓝色颗粒层相比，透明层似乎是微型导丝的更表层。Traxcess™测试碎片和患者1的碎片在显微观察下具有相似的外观，宽度为100μm。在患者2中，碎片的宽度为75μm，几乎完全由最外层的透明层组成（图2(d)）。所有碎片都是放射无影像且无法在生理盐水中溶解。
尽管肉眼观察未能看到微型导丝涂层的损伤，立体显微镜观察显示出患者1微型导丝近侧涂层中多个厘米长的刮痕（图2(e)和(f)）。通过扫描电子显微镜成像的碎片具有光滑的一面，对应于微型导丝的外表面，以及由于剥离微型导丝涂层而产生的粗糙一面（图3(a)至(c)）。
图3.放大倍数的扫描电子显微照片。(a)由一条宽度为90μm、厚度为10μm的单带组成的碎片。该带卷起形成一个圆形的结构，直径为2毫米（标尺为1毫米）。(b) 分层过程中产生的褶皱清晰可见（标尺为150μm）。(c) 微导丝碎片的光滑外表面（右）和剥离的深层（左）的外观（标尺50μm）。
02.光谱学
EVT过程中获得的两个碎片的ATR-FTIR光谱显示出与微型导丝近侧部分的Traxcess™测试碎片相似的吸收带（图4(a)至(c)）。所有这些碎片都含有PTFE，如PTFE参考光谱中的特征吸收带所示（图4(e)）。尽管患者2中获得的均质碎片仅由PTFE组成（图4(b)），但患者1中的较不均质碎片在1030cm^(-1)处有一个额外的吸收带（图4(a)）。对较深的Traxcess™测试碎片的分析显示出硅油指纹区域的特征吸收带（图4(d)）。硅油在1030cm^(-1)具有特异的Si-O-Si伸缩吸收带，如PDMS的参考光谱所示（图4(f)）。这一发现表明患者1碎片中存在较小量的硅油。
图4.患者1（a）和患者2（b）的EVT过程中获得的碎片，以及Traxcess™微导丝表层（c）和深层（d）的测试碎片，与收集到的聚四氟乙烯（e）和聚二甲基硅氧烷（f）的参考ATR-FTIR光谱在450cm-1和1600cm-1之间的指纹图谱。
六、讨论
经皮血管介入治疗导丝和导管表面涂层的发展使神经介入专家的工具箱得到了扩展。增加润滑和操纵性有助于更少创伤性地进行远侧血管的导管插入，同时降低血栓发生率、减少血管剥离和血管痉挛的风险。在神经介入手术中常规使用聚合物涂层装置增加了聚合物涂层栓塞的风险。有关诊断性和治疗性神经介入手术（如栓子切除术、卷曲栓塞或流量分流治疗动脉瘤）后在脑组织中发现聚合物碎片的报道已经有很多。心血管和外周介入术后也有较大的风险出现脑外异物栓塞。此外，33%的急性大血管卒中行经内血管溶栓术的患者以及45%的急性心肌梗死行经皮冠状动脉介入术的患者可能会出现栓塞物沉积。
聚合物栓塞的临床病理特征已经得到了全面的检查，描述了不同的组织学损伤模式。聚合物栓塞可与分散颗粒的成分有关，在神经介入手术部位下游出现多发性缺血性和出血性梗死。还发现了动脉损伤、动脉内血栓形成以及血管狭窄或闭塞。炎症变化包括动脉炎、化学性脑膜炎、无菌性脑脓肿和肉芽肿形成。虽然梗死通常在手术后几小时内发生，但一些继发症可能在数天甚至数月后出现。迟发性症状可能是由于慢性神经炎引起的血管源性水肿，可能需要皮质类固醇和免疫抑制治疗。有人提出，脑异物栓塞和其降解产物引起的细胞介导过敏反应可能是这种罕见现象的可能机制。
对于诊断脑异物栓塞，需要在取材、切除或尸检的脑组织中，在苏木精-伊红染色中显微镜鉴定非折射、非偏振、粒状、薄板状和嗜碱性的无定形异物。有好几份报告证明体外获取的聚合物碎片具有类似的组织学特征，但只有胡等人的研究通过FTIR光谱法确定了聚合物的类型。在他们的文章中，发现两位患者的脑组织中存在聚乙烯吡咯烷酮（PVP）栓塞物，并伴有迟发性脑实质内出血。
据我们所知，在经导管血管内治疗过程中尚未报道过聚四氟乙烯（PTFE）涂层碎片的形成。碎片的大小和形态各异，其中一些含有Traxcess™微型导丝更深层的硅油。70年代曾在患有聚合物涂层Beall二尖瓣心脏反植入物的患者中观察到脑内PTFE和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PETE，也被称为Dacron）栓塞物，可能导致广泛的微梗死并伴有肉芽肿性炎症。然而，对于颈动脉注射微观聚四氟乙烯颗粒的动物实验显示，脑实质中的颗粒只引起轻度炎性异物反应，6个月后没有脱髓鞘或脑梗死的证据。目前还不清楚EVT患者脑内PTFE沉积的长期后果。
2015年，美国食品药品监督管理局发布了一项安全通报，描述了主要涉及导丝的医疗器械涂层剥离问题。没有特定的制造商与其他制造商相比具有更高的风险。尽管润滑涂层的好处仍然大于聚合物栓塞的风险，但必须注意减少这种风险。首先，按照制造商的说明书准备微型导丝对于激活聚合物涂层非常重要。认为聚合物栓塞是由血管内装置和/或血管壁之间的过度摩擦所导致的。特别是在共轴和三轴导管插入过程中，鞘、导管和导丝的紧密耦合可能会形成聚合物栓塞。
此外，我们认为频繁地将微型导丝倒装到金属导入器的尖端可能会产生小的涂层残片，这些残片可能附着在微型导丝上。尽管美国食品药品监督管理局警告不要通过针头、金属导管和其他带有锐利边缘的器械使用涂层设备，许多涂层微型导丝仍然与专用的金属导入器一起包装。这些插入工具在其尖端通常具有相对尖锐的边缘，在操作过程中，如果微型导丝弯曲，可能会损坏涂层。因此，在使用这些插入工具时，更换或塑形导丝时可能存在聚合物栓塞的风险。因此，应最大限度地减少并小心地进行前负荷和后负荷的金属导入器使用。尽量在可能的情况下选择前负荷微型导丝，因为这样可以减少导丝暴露在导入器边缘的长度。
聚合物剥离以前已经报告过在各种血管内装置中发生过，并且可能不是Traxcess™微型导丝特有的。同时要牢记，一些碎片可能非常小，肉眼无法察觉，因此可能比迄今观察到的更频繁发生。最后，异物栓塞的来源也可能与器械的制造、包装和存储有关，或与手术室内的纱布和尘埃纤维污染有关。
七、结论
总之，在神经内介入手术中，在微型导丝操作过程中可能脱落的聚合物涂层碎片可能含有聚四氟乙烯（Teflon®）和硅油。因此，这两种物质都有可能迁移到脑循环中。脑内PTFE栓塞可能引起慢性炎性异物反应，其长期效果尚不清楚，除了即时的缺血性和出血性梗死风险之外。
虽然已经描述和讨论了聚合物涂层栓塞现象，但需要更详细的物质分析以更好地确定聚合物涂层碎片的组成。尽管通过组织样本对栓塞聚合物进行ATR-FTIR光谱测量受到可用聚合物数量的限制，但该研究表明，通过对具有类似组织病理学特征的器械碎片进行离体光谱评估，可能有助于确定聚合物类型。希望能够识别出使用不耐久聚合物涂层的血管内介入工具，以提高神经介入手术的安全性和有效性。
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