使用 Teflon AF-2400管中管反应器对气态氨进行连续流处理： 合成硫脲类化合物和在线滴定
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使用 Teflon AF-2400管中管反应器对气态氨进行连续流处理： 合成硫脲类化合物和在线滴定
在合成过程中使用反应气体是大规模专用工业流程中的常见现象。在高压和高温条件下，创新化学工程在实现相混合和安全封闭的适当条件方面发挥着关键作用。此外，许多此类气体具有天然挥发性，可持续使用且价格低廉，有利于产品的快速制备。然而，有些气体具有腐蚀性和/或毒性，很容易形成爆炸性混合物。由于这些原因，要保证气体工艺的安全运行，就必须要有先进的设施、适当的监控、昂贵的密封以及多余气体的循环或处理。在研究实验室的多变量和快速变化的环境中，在化学反应中使用气体对其普遍可接受性提出了许多其他限制，其中安全是首要问题。对于批量反应，特别是在使用气瓶和高压容器的情况下，机械故障和有毒或易燃材料的排放是主要问题。
连续流合成和相关概念的最新发展，对化学家在典型实验室环境中进行反应的方式产生了重大影响。在这种情况下，反应物溶液被连续泵送通过具有固定形态和尺寸的反应区（与间歇工艺相比，反应区通常非常小），反应随时间推移进行。这可以大大提高反应的安全性，因为任何时候都只有一小部分材料在进行处理。这种模式的另一个关键优势是反应参数的尺度不变性。特别是，混合、界面传递和热交换等现象（取决于表面积/体积比和系统的其他广泛特性）可以得到可靠而精确的控制。这些因素使得流动化学特别适用于气-液反应，我们一直在开发反应气体在这方面的应用。在这种流动体系中，塞子大小等因素的控制远非易事，它复杂地取决于多个参数，包括流道和混合交界处的形态以及两相的流速。为了解决这个问题，我们开发了在流动化学中使用气体渗透膜的方法。
我们已经成功地将这种材料用于使用臭氧、2a 氧气、2b 氢气、2c 二氧化碳、2d 一氧化碳、2e 乙烯2f 和合成气2g（一氧化碳-氢气混合物）的连续流动气液反应。虽然这种替代弹性聚合物更便宜、更容易买到，但在我们手中，它在多种有机溶剂中会发生严重溶胀，而且不具备 AF-2400 的机械强度或耐化学性，因此无法在多个反应循环中运行。我们开发了一种管中管反应器结构，其中的中心流管（携带溶剂/基质/试剂流）位于直径稍大的外管内，外管已被气体加压。通过在气流末端安装一个背压调节器，对溶液进行压缩，使载液流中的气体溶液保持均匀，从而实现快速反应，并使溶解气体的浓度与流速和压力等参数之间保持一致且可预测的关系。
氨是一种用途广泛的合成气体，可参与多种有用的转化。虽然某些溶剂中的氨溶液可以在市场上买到，但使用起来往往不太方便，而且一旦打开瓶子（尤其是容器密封不严时），浓度就会迅速降低，这就要求用户要么丢弃瓶子，要么在使用前进行滴定，这当然既浪费时间又浪费资源。此外，如果反应需要加热，则需要在密封容器中加压，以避免氨的损失；这显然会产生严重的安全问题，尤其是在规模上。我们试图研究使用特氟隆 AF-2400 管中管反应器制备氨气。通过这种方法，我们希望能够可靠地生成固定浓度的氨溶液，从而在 "随时 "的基础上实现完全的可重复性，而不是使用易变质的预制批量溶液。
以前，我们曾在气流通过管中管充气装置后对其进行加热，而在这项工作中，我们希望研究另一种配置，即通过直接加热或冷却气体注入器来控制引入气体的温度。为此，我们对反应器进行了重新配置，使加压气体位于中心管中，溶剂位于外管中，从而增加了载液流与加热源之间的热接触。最近，Leadbeater 报告了气液流反应器的使用情况，采用了与此类似的管中管方法，但提供的技术信息很少，也没有详细说明实际膜材料本身的性质。
我们研究中使用的管中管反应器如图 1 所示。可以看出，它的设计相对简单，主要由两个世伟洛克 T 型件和两段管子组成（外管=聚四氟乙烯；外径 3.2 毫米，内径 1.6 毫米，内管=聚四氟乙烯 AF 2400；外径 1 毫米，内径 0.8 毫米，长度 1 米）、 反应器中使用的每个部件都可以从市场上买到，建造反应器不需要特殊的工具或技能，只需不到 30 分钟的时间就可以完成。在对这种气体的初步研究中，我们考察了将氨加到异硫氰酸盐中生成硫脲类的过程，硫脲类是合成具有生物活性的分子的通用构件。流程设置示意图如图 2 所示。
图 1 管中管反应器/注射器。图中的 Tuppence 片（直径 25.9 毫米）用于尺寸比较。为便于说明，气体和液体流路中分别充满了蓝色和红色染料的丙酮溶液。
图 2 从芳基异硫氰酸酯合成芳基硫脲的流动装置示意图
溶剂（二甲氧基乙烷）通过活塞泵（Knauer Smartline K120）从储液器泵入管中管反应器，反应器出口进入另一个反应器线圈进一步加热，然后通过终端的背压调节器排出系统。关于背压调节器的强度，在这种配置下，正确设置背压调节器尤为重要。背压调节器将控制液体压力，包括液体施加到 AF 2400 内管上的力。如果液体压力过高，内管将被压扁并停止工作。由于氨气钢瓶的最大压力固定在 3.5 巴左右（氨气钢瓶的固有标准工作压力），因此应特别注意将液体背压调节器调至 3.5 巴至 6 巴之间。当然，由于大多数其他气体的气瓶工作压力要高得多，因此这个问题就不那么重要了。
我们使用 TLC 作为便捷的分析手段，对流速、反应回路体积和温度进行了快速定性研究。我们发现，除了气体加载装置外，5 毫升的反应器线圈和 55℃的浴温足以使通过 5 毫升加载回路以 0.5 毫升/分钟的速度注入的 0.2 M 溶液完全转化。在最佳条件下，我们又顺利胺化了七种芳基异硫氰酸盐和一种异氰酸盐，以检验脲产品在这些条件下是否也可溶解和工作（7，图 2）。产品分离只需在减压下去除溶剂，即可得到光谱纯净的无色固体。除了这些分段注入模式外，我们还进行了长达四个多小时的连续工艺（反应物从一个大型储液罐中持续泵入），并欣喜地发现，我们按需形成的氨溶液是一致且稳定的，这一点可以通过对新出现的产物流进行 TLC "抽查 "来证明，抽查结果显示没有起始物质。不过，在这些条件下，烷基异硫氰酸酯的胺化会导致不完全转化[1:4，起始原料对产物（9，图 2）]。通过使用较长的反应线圈（12 mL）和较高的浴温（80℃），转化率提高到 100%。在这些改进的条件下，又处理了五种脂肪族异硫氰酸盐，并以定量产率得到了相应的硫脲类化合物（图 3）。值得注意的是，所有这些脂肪族产物的核磁共振表现都与温度有关，需要 120℃ 才能获得清晰的光谱。
图 3 从烷基异硫氰酸盐合成烷基硫脲类化合物的流程装置示意图
虽然在氨浓度固定的情况下，较高的温度和较长的停留时间可以提高反应速率，但氨浓度本身可能不会以同样的方式变化。我们认为，对烷基底物进行重新优化的可能性很大，因为在流动模式工艺中可改变的变量要多得多。然而，管中管装置为这些变量之间的关系增加了额外的复杂性。例如，如果我们降低流速并观察到转化率提高，那么这种结果可能是由于反应时间延长，或者是由于管中管反应器停留时间延长导致溶解的氨量增加（或者，如果溶液中的氨还没有达到饱和，则很可能是两者的结合）。事实上，温度和氨浓度之间还存在着更复杂的关系，这可能取决于氨在不同温度下通过 AF 2400 的渗透性，以及氨在特定温度下在溶剂中的固有溶解度。关于 AF 2400 的气体渗透孔在不同温度和不同气体条件下的表现，还没有很好的记录。为了研究温度对氨浓度的影响，我们需要一种可靠的在线定量测量方法。为此，我们试图利用氨的碱性，并研究了在线比色滴定法。流程设置如图 4 所示。
图 4 在线滴定装置（上图）。不同 pH 值下混合器出口的图片（下图）：(A) 酸性（pH 值小于 3.8）；(B) 中间 pH 值；(C) pH 值大于 5.4。
溶剂被泵送通过置于加热/冷却槽中的管中管反应器。然后从出口处与已知浓度的盐酸水溶液混合，盐酸水溶液中还添加了少量溴甲酚绿作为指示剂（pH 值低于 3.8 时为黄色，pH 值高于 5.4 时为蓝色）。重要的是，在背压调节器之前将酸溶液与氨流混合，可确保氨在与酸反应之前不会从溶液中逸出。如果在滴定前收集氨溶液，实际上很难避免氨的损失，从而导致测量结果不准确。水流和有机流的有效混合是通过一个简单的在线混合器来保证的，该混合器是将四根涂有 PTFE 涂层的磁力搅拌棒放入一个 3 毫米的全方位柱中，然后将其放在一个磁力搅拌器/热板上。图 4 所示为线圈在酸性溶液（橙色）、中间溶液（绿色）和碱性溶液（蓝色）中的照片。橙色和蓝色之间的终点颜色变化非常明显，中间的绿色只有在盐酸和氨水的比例非常精确的情况下才会显现。然后改变酸性指示剂流的流速并重复该过程，这样，在固定时间内输送到氨流中的酸量就会随泵流速的增加或减少而增加或减少。这些流速和图像捕捉研究是在四种不同的浴槽温度下进行的，结果如图 5 所示。较低温度下 HCl 终点流速较高的趋势表明，在较低温度下，AF-2400 膜向二甲醚液流中注入了较多的氨。在水浴温度为 80℃、50℃、25℃ 和 0℃时，终点对应的二甲醚流中的氨浓度分别为 0.31、0.36、0.46 和 0.62 M。
图 5 在线滴定装置出口处的图片与盐酸流速和管中管水浴温度的关系。二甲醚的流速固定为 0.5 mL/min。
我们目前正在研究氨的浓度与溶液在管中管装置中的停留时间之间的关系。最后，带着这些发现，我们回到芳香族底物的优化条件（图 2）进行了进一步测试，在该条件下，烷基硫脲 9 以 1:4（起始材料/产品）的比例进行了不完全生产。不过，这一次溶剂气化过程和额外的反应器盘管是分开进行的，反应物流在冰浴中气化到较高浓度，然后进入仍处于 55℃的反应器盘管（图 6）。这种设置对转化产生了明显的影响，使起始原料与产品的比例达到 1:19。
总之，我们已经开发出一种连续流工艺，该工艺使用氨气与管中管装置相结合，管中管装置使用半渗透性特氟龙 AF-2400 无定形含氟聚合物，以实现高效、稳定的气液接触。通过将气体置于中心液流中，而将液体置于周围液流中的配置，可以有效地加热或冷却液流。这种配置成功用于一系列脂肪族和芳香族硫代异氰酸酯的反应，生成了硫脲类化合物。结果表明，在固定的停留时间内，较低温度下通过管道的渗透程度较高。利用这一信息，在低温下注入气体，在高温下增加一个反应线圈的流程设置，其转化率明显高于两者在同一温度下的转化率。在线滴定法可以实现自动化，我们目前正在开发一种系统，利用这种方法收集氨在一系列溶剂中渗透/浓缩的动力学和饱和度数据。
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