使用管中管式反应器放大气体连续流动工艺：在线滴定和用氨合成法奈替唑
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使用管中管式反应器放大气体连续流动工艺：在线滴定和用氨合成法奈替唑
迄今为止，已经报道了许多用于实验室规模制备的气液流反应器和装置，并且最近对该领域进行了简要回顾。值得注意的是，那些基于使用渗透膜的技术促进了气体转移到液体流中，从而允许以受控、安全和可靠的方式使用剧毒和有害气体。
最近，开发了一种采用半透特氟龙AF-2400膜（四氟乙烯和全氟二甲基二氧戊环的共聚物）的气液流反应器。该反应器已被证明可以成功使用几种常用的反应气体在流动条件下进行一系列有机转化，例如在烯烃 (O3) 的臭氧分解过程中，炔烃 (O2) 的 Glaser−Hay 氧化偶联均相和异相氢化 (H2)、格氏试剂与二氧化碳 (CO2) 的羧化、使用一氧化碳 (CO) 的二维烷氧基羰基化、使用乙烯 (C2H2) 进行 Mizoroki−Heck 反应，用合成气（CO/H2，1:1 混合物）对苯乙烯进行加氢甲酰化，以及使用氨 (NH3) 制备硫脲和 Paal−Knorr 吡咯形成物。反应堆本身也通过一些渐进的发展而演变。最终发现了两种测量和量化吸收到液流中的气体量的方法。对于氢气的吸收，我们开发了一种支持摄像头的像素计数设备。它由穿过透气膜的液流（用红色染料着色）组成，在不同的高压下暴露于氢气。一旦富氢流动溶液返回到大气压，不可避免地会观察到脱气，由此无色气体塞和红色液体塞流过合适的数码相机。计算机使用这些信息和简单的代码来计算图像中存在的“红色”像素，从而量化相对于背景实验释放的无色氢气的量。而对于氨，我们更喜欢使用已知浓度的酸性流和溴甲酚绿指示剂对富含气体的流进行实时在线比色滴定。最初的橙色酸性溶液（在接合点/混合器处与富含气体的流混合）的流速逐渐增加，直到通过与氨的反应发生中和，此时，流量参数可用于计算流内氨的浓度。有趣的是，作为这项工作的结果，我们可以对系统的响应进行一些观察。首先，通过将气体引入区与反应区分开，我们可以独立控制每个工艺区的温度，这样可以通过初始冷却实现更高的氨吸收量，然后通过加热反应器，增加反应性以缩短反应时间。2h 很快人们就认识到基本反应器配置的许多变化是可能的，这样它们就可以研究各种参数：气体引入、溶剂压力、溶剂介电常数、气体压力、吞吐量潜力和设置的稳健性。对这些因素的充分理解可以极大地影响使用这些设备的反应方案的优化。在间歇条件下使用氨并非没有相关问题，例如将过量气体排放到废物中以及需要加压反应容器，而使用预先制备的氨溶液通常是浪费的并且仅限于小范围的溶剂。在这项工作中，我们探索了这些管中管反应器系统为氨气反应的使用所创造的机会，特别是在优化后如何实现抗炎剂法奈替唑的多克、两步伸缩合成。
在早期对一系列气体的研究中，管中管反应器的配置使得液体流通过内部 AF-2400 管道，而反应气体通过外部管道引入（B，图 1）。在我们以氨作为反应气体的工作中，我们探索了相反的配置（A，图 1）。我们认为这可能会改善气体输入过程的温度控制，因为外部液体层将提供更好的传热和可能更高的气体浓度，从而提高后续反应的转化率和产率。Leadbeater 及其同事在使用替代管套管装置进行烷氧基羰基化反应时也采用了相同的配置，因此加热反应器的能力被认为对该过程至关重要，尽管膜材料的性质并未公开。在当前的研究中，我们比较了氨反应的两种可能的配置。此外，我们还评估了其他参数，例如反应器温度、流速和溶剂极性，以更好地了解每个变量在使用这些管中管气液流反应器的氨吸收中的作用和重要性。
通常，反应器由两个同心管组成，这两个同心管通过密封的不锈钢 T 形件（世伟洛克）连接。PTFE 外管（外径 3.2 mm，内径 1.6 mm）封装内 Teflon AF-2400 管（外径 1 mm，内径 0.8 mm，长 2 m）（A，图 2）。然后将反应器线圈缠绕在铝心轴上（B 和 C，图 2）并放置在冷却/加热块（D，图 2）上，例如 Polar Bear Plus(PBP)。以这种方式组织设备将管中管反应器的优点与加热器/冷却器装置在各种温度（通常为-89至150°C）下提供的温度控制结合起来。就安全性而言，该装置通常包含在通风柜中，并通过管道连接到可以远程定位的适当气瓶（或者更好的是，可以使用集成的“sparklet”气罐代替）。当气瓶向设备打开时，使用润湿的 pH 试纸检查世伟洛克接头的紧密连接，并根据需要仔细拧紧任何有问题的连接器（过度拧紧可能会损坏 AF-2400 管）。为了防止对管道造成不可逆转的损坏，使用 Uniqsis 二元泵模块 (BPM) 软件将液流的最大截止压力固定在比背压调节器 (BPR) 压力高 5 bar。这确保了管套管歧管下游的任何潜在堵塞都不会导致高液体压力和内部 AF-2400 管道的潜在塌陷。
图 2. (A) 基于半透膜的管中管气液反应器（出于演示目的，内部 AF-2400 管道充满了红色染料溶液）。(B) 铝芯轴。(C) 缠绕在铝心轴上的反应器。(D) 管中管反应器放置在 Polar Bear Plus 的冷却/加热块上。
如上所述，利用氨的碱性，使用在线比色滴定测量不同溶剂流中氨的浓度。在线滴定装置的示意图如方案 1 所示。此处，溶剂连续泵入管中管反应器，反应器本身放置在加热/冷却块上。输出流在 Y 形接头处与第二股流合并，第二股流由 0.12 M HCl 水溶液组成，其中含有溴甲酚绿作为 pH 指示剂（pH 值低于 3.8 时呈橙色，pH 值高于 5.4 时呈蓝色，pH 值中等时呈绿色）。然后使用磁力混合器在线混合有机流和水流，磁力混合器由放置在磁力搅拌器/热板上的 3 mm Omnifit 柱中的四个 PTFE 涂层磁力搅拌棒组成。随后将所得溶液通过一段盘绕在白色圆柱体上的管道，以方便观察颜色变化并准确确定滴定终点。系统末端必须安装背压调节器，以保持气体处于溶液状态并确保均匀条件。使用二元泵模块泵送溶剂和滴定剂溶液；使用 Uniqsis PC 界面控制和监测两条流的流速以及 Polar Bear Plus 的温度。
方案 1. 在线流量滴定设置和视觉结果图片（PBP = Polar Bear Plus；BPR = 背压调节器）
最初，通过内管引入加压气体的反应器配置（图 1，A）针对不同温度下的三种溶剂进行了评估。离开管中管反应器后，将充气溶剂流以 0.5 mL/min 的固定流速（298 s 停留时间）与不断增加的滴定剂溶液流混合，直至达到滴定终点。每次测量重复两次。随着参数的每次变化，都会给出整个停留的相应时间量，以便在进行测量之前用新条件“冲洗”反应器。图3中的结果代表了在-20至80℃温度范围内甲醇、1,2-二甲氧基乙烷(DME)和甲苯的氨浓度(以mol/L为单位)。
图 3. 温度对氨吸收的影响（配置 A，图 1）。
从这些实验可以清楚地看出，反应器的温度对气体的渗透/吸收有相当大的影响。显然，0°C 的温度在所有三种溶剂中提供了最高浓度的氨。较低的温度导致液流中氨浓度较高的总体趋势可能与低温下气体的较大溶解度有关。然而，膜的形态变化不容忽视。事实上，Polyakov 和 Yampolskii 报道说，Teflon AF-2400 的渗透性随着温度的升高而降低，而 Teflon AF-1600 的渗透性则随着温度的升高而增加。氨浓度随着溶剂介电常数的增加而增加的总体趋势表明极性分子间力是渗透/溶解的重要因素。显然，这是一个复杂的问题，当然需要进一步的工作来解开许多影响因素，以便真正理解这些系统的复杂细节。在低于 0℃ 的温度下，我们观察到氨在输气管中凝结。事实上，氨在 3.5 bar 的压力下开始液化，发生在 −5℃ 左右。11 这种液化过程增加了计算分子穿过渗透膜时需要考虑的额外复杂因素，即氨在气相和液相中分子间键合的差异：汽化的焓变。氨的标准汽化焓变（ΔHvap）为23.35 kJ/mol（作为比较，水= 40.68 kJ/mol，氢= 0.46 kJ/mol）。因此，当管套管装置冷却超过最佳温度（局部在 0℃ 左右）时，暴露于渗透膜表面的氨按比例以液体形式存在，因此必须克服汽化焓才能穿过膜屏障。事实上，似乎在实验中观察到了这种效应，当经过液化开始点时，浓度明显降低，温度降低。然而，这一工作假设假设分子必须严格处于气相才能穿过膜。
图 4 显示了 0 °C 下氨浓度与甲醇、DME 和甲苯管中管反应器中停留时间的三幅图。这些数据表明，对于每种溶剂，氨浓度大约与停留时间成正比，并且在所有情况下都没有达到溶剂饱和。经过一定的停留时间后，饱和度将提供恒定的浓度，这可以通过图中的平台来证明。线的梯度代表溶剂吸收氨的速率。该吸收值可用于预测任何所需停留时间的浓度，前提是这些时间是在饱和开始之前（其中吸收速率不再恒定）。
图 4. MeOH、DME 和甲苯中的氨浓度与 0℃ 停留时间的关系图（配置 A，图 1）。
接下来，我们反转了反应器的配置，将氨输送到外管，将溶剂输送到内管（B，图 1）。这只需通过重新定位管道末端的适当连接器即可实现。然后调节流速以提供与早期反应器配置 A 相同的停留时间（现在为 0.2 mL/min 以提供 300 秒的停留时间），并在相同的溶剂和温度范围内重复滴定。结果如图5所示。
图 5. 温度对氨吸收的影响（配置 B，图 1）。
在这种安排下，数据清楚地表明，温度对氨气的吸收仍然有显着的影响。此外，最佳温度似乎再次集中在 0℃ 左右。显然，气体外夹套（实际上是静态的）在内部液流和冷浴之间提供了显着的热传递。考虑到管道的相对尺寸较小，这也许并不奇怪。从数据中可以清楚地看出，在任何特定温度下，内管中液体的配置在相同的液相停留时间下明显提供了更高浓度的氨。这可以通过不同的液体流速来解释。由于我们选择在这些初始配置/温度比较中保持相同的停留时间，因此配置 A（外管中的液体）的液体流速需要比第二种配置（内管中的液体）快 2.5 倍。这反映了每种配置中液相体积的比率。当氨的液相浓度显着低于饱和值时，可以预期跨膜的净渗透速率不应取决于液相中的氨浓度，而是取决于相之间的表面积。使用 AF-2400 管的内径和外径，配置 A 和 B 的表面积的相对值分别为 62.83 cm² 和 50.27 cm²，因此，我们可能预计配置 A 每单位时间的净氨渗透率大约为 1.25 倍。如果配置 A 的流量为 2.5 倍（稀释倍数为 2.5 倍），则这相当于配置 B 的氨浓度大约高出 2.0 倍。如果我们假设液相和气相以相同的程度延伸到膜的无定形结构中（即它们在中间相遇），那么我们可以忽略膜的厚度，两种配置的相对接触表面积相同。浓度将仅取决于流速比 (2.5)。以 10 °C 下的甲醇数据为例，测得的氨浓度（3.72 和 1.30）的比率（2.87）相当接近该估计值。
还研究了新配置的氨浓度和停留时间之间的关系。如图 6 所示，甲醇的浓度和停留时间之间存在线性相关性，而对于 DME，在较高的停留时间下可以看到与线性的轻微偏差。有趣的是，对于甲苯，在较长的停留时间下，当浓度接近 2.0 M 时，氨浓度似乎开始趋于稳定。然而，对于甲醇和 DME，都没有达到饱和；在甲醇的情况下，氨浓度以 0.10 mL/min 达到 8.76 M（相当于在气体反应器中的停留时间为 10 分钟）。
图 6. MeOH、DME 和甲苯中氨浓度与 0℃ 停留时间的关系图（配置 B，图 1））。
尽管某些溶剂中的氨溶液可在市场上买到，但溶剂和浓度的选择相当有限。此外，除非容器完全密封，否则氨浓度会随着时间的推移而显着降低。值得注意的是，使用这种概念上简单且易于组装的管中管反应器将氨加载到任意选择的溶剂中（如本文所示的甲醇、二甲醚和甲苯），且浓度可控且可预测。该过程提供了探索新溶剂选择的机会，包括在各种使用氨的反应中使用混合溶剂。
根据对两种反应器配置的研究获得的结果，数据表明（在预饱和浓度下）在特定界面表面积下获得的氨浓度与流速成反比。同样，在特定流速（同样，在预饱和浓度）下获得的氨浓度似乎成比例地取决于界面表面积，并且对于固定的停留时间，浓度与界面表面与液体体积之比成正比。使用图 1 中显示的数据，对于配置 A，该比率为 25.64 cm^(−1)，对于配置 B，该比率为 49.77 cm^(−1)。在后一种配置中，管中管反应器可以比作 Kim 及其同事开发的三通道微反应器，其中反应通道从两侧暴露于气体，从而增加了液体和气流之间的有效界面面积。在这项工作中，作者证明了双面通道微反应器比单侧通道微反应器具有更好的性能，如光敏氧化反应所示。此外，最近还发布了对这些考虑因素的详细数学分析。
还评估了我们的系统随时间推移提供稳定且一致浓度的氨溶液的能力。在 4 天的过程中，反应器装置每天都会打开和关闭电源，参数设置与前一天的实验相同（DME、0.5 mL/min 流速和 25℃）。每天通过滴定来检查浓度。得到的结果如图7所示。
图 7. 25℃ 下 DME 中氨浓度的重现性和稳定性评价（流速 0.5 mL/min；配置 B）。
这清楚地表明液流中的氨浓度相对稳定，显示出几天之间和任何一天的一致性和再现性（0.97 ± 0.05 mol/L）。有证据表明，有一种稳健可靠的方法可以按需提供已知浓度的氨溶液，作为一种具有长期寿命的程序，我们接下来转向设备的合成应用。
反应性气体通常大量过量使用（以驱动反应完成），因为它们固有的功能可以方便地从反应混合物中去除，从而提供更容易的后处理和更清洁的工艺。然而，这种默认心态本质上是一种浪费，并且当使用更多无法安全释放到大气中的有毒气体时，这是一个特别的问题。这里，过量的气体必须被再循环或者以某种方式通过洗涤废气流来去除，从经济的角度来看这显然是不理想的。因此，我们寻求开发一种合成有用的反应，能够使用化学计量水平的氨气。
我们首先将氨添加到异硫氰酸酯中，以连续流动制备硫脲。硫脲是制备有价值材料的重要组成部分，在分子识别领域也得到了深入研究，并且最近在一系列有机催化反应中作为有效催化剂。
用于初始优化实验的流动装置的设置如方案2所示，这里使用样品环是更大规模连续运行的前奏。将甲醇或 DME 流以 0.5 mL/min 泵入管中管反应器（配置 B，图 1），在 0 ℃ 下稳定（在这些条件下，MeOH 的浓度测量为 1.44 M，DME 的浓度为 1.37 M）。在管中管反应器上游在线添加一毫升样品环，其中引入异硫氰酸烷基酯1的溶液。然后，将携带异硫氰酸酯的气态液流送入放置在第二个 Polar Bear Plus 反应器加热块上的另一个反应器线圈（PFA，内径 2.44 毫米，10 毫升），该反应器线圈被加热到 80 ℃，然后通过背压调节器排出系统。
最初，改变注入样品环中的异硫氰酸盐溶液的浓度，以找到可以在反应器的停留时间内完全转化的最大值。我们在这里注意到，当在分段流动条件下进行时，（1）分段塞将在第二个（加热的）线圈之前经历不可避免的分散，因此，氨与底物的化学计量会不同，(2)溶剂流中溶质的存在可能会改变氨的吸收，(3)氨可能因与异硫氰酸酯反应而被消耗。由于在这些条件下产生的浓度远低于饱和水平，因此反应性溶质改变平衡位置（导致氨的净吸收量更大）的任何影响都应该是最小的，特别是当反应需要下游加热阶段的较高温度才能以显着的速率进行时。令人满意的是，在分段流下，DME 浓度高达 1.2 M 和甲醇浓度高达 1.6 M 的异硫氰酸酯溶液可以以完全转化为硫脲 2 的方式进行处理。注入试剂的最大浓度大于氨的测量浓度（无试剂）并且仍然观察到完全转化，这支持了考虑（1）。由于在甲醇的情况下观察到少量硫代氨基甲酸甲酯副产物（<2.0%），因此继续使用 DME 进行进一步研究。
这些初步结果表明，我们可以匹配试剂和反应气体的化学计量，并实现良好的产品转化。在此基础上，我们评估了反应器实现完全连续流制备硫脲的能力。除了绕过装载回路并通过储备溶液引入试剂之外，采用的装置完全相同。在这种情况下，我们需要改变条件以确保完全转化：异硫氰酸盐以 1.0 M 溶液的形式引入，第二个反应器的温度从 80℃ 升至 100℃，流速从 0.5 mL/min 改为 0.6 mL/min（根据吸收率计算，改变后的停留时间应能在液流中提供 1.06 M 的氨气），见方案 3。在这些条件下，反应进行了 5 个多小时，在旋转蒸发仪上简单浓缩溶剂后，得到了 34.3 克所需的产品（相当于 6.5 克/小时的生产率），产量高，纯度好（通过 H NMR 光谱分析，大于 95%）。这与典型的间歇式反应程序形成了鲜明的对比，因为在连续流动条件下，只需要 0.06 等量的过量氨水就能实现完全转化，而在间歇式反应中，过量氨水（可能是由于难以控制化学计量学）在这些反应中十分常见（通常为 7.0 等量的甲醇溶液）。
在与流动化学技术相关的其他优点中，伸缩反应以将各个步骤集成到单个过程中的可能性是有吸引力的。我们和其他人在药物分子和天然产物的合成过程中验证了这种方法。该策略还成功应用于使用三种气体直接从芳基碘化物进行支化醛的集成流动制备有用结构单元的制备。考虑到这些概念，我们以伸缩方式研究了 2-氨基噻唑的制备，原因是 2-氨基噻唑部分已被表明是许多药物活性剂中的关键药效团。作为该家族的代表，法奈替唑是一种已知的抗炎药，已进入治疗类风湿关节炎的 II 期临床试验。尽管 Hantzch 合成是典型的选择策略，但迄今为止已经报道了许多噻唑衍生物的方法，其中包括流动法。然而，尽管它们具有输送化合物库的潜在用途，但这些流动方法依赖于在电渗流量控制下使用微通道反应器或在分段流动程序下使用氟化溶剂来提供产品。
因此，我们设计了一种用于制备 fanetizole 的反应器结构，如方案 4 所示。从第一个反应器线圈（位于第二个加热块上）输出的含有硫脲 2 的气流（0.5 mL/min）在一个 Y 型件上与 3-溴苯乙酮 3 的气流（0.5 mL/min）混合，新气流通过位于同一加热块上的另一个反应器线圈（PFA，内径 2.44 mm，5 mL）。在对各种溶剂组合进行试验后，我们欣喜地发现，使用二甲醚/水/DMF 的混合物，各自的比例为 3:1:1，既避免了 3-溴酮储备溶液的相分离，也避免了背压调节器中溴化噻唑产物的沉淀。因此，新形成的烷基硫脲在第二反应器盘管中与3-溴苯乙酮进一步缩合，得到相应的2-氨基噻唑法奈替唑4。该材料在冷却后从反应溶液中沉淀出来（插图，方案4）。为了收集流动的水流，我们选择放弃运行的前 30 分钟，然后收集 7 小时。这提供了产物51.5g（产率68%），为纯度优异的溴化噻唑鎓盐5。法奈替唑·HBr的1H NMR谱在13.81ppm处显示出特征峰，对应于噻唑鎓环的氢。留在溶液中的剩余材料也被表征为药物物质的游离碱形式。经过液-液萃取后，将其从母液中分离出来，进一步得到 18.2 g 法奈替唑游离碱（产率 31%）。总体而言，在 7 小时的运行中，两种形式的法奈替唑的总产率为 99%。通过用蒸馏水从氯仿溶液中洗去溴化氢，可以从噻唑鎓盐获得法奈替唑游离碱。
方案 4. 包括硫脲制备和法奈替唑 Hantzsch 合成在内的伸缩工艺流程设置
完整的反应器设置如图 8 所示。这种布置也可以轻松应用于具有生物学重要性的其他硫脲和 2-氨基噻唑的小规模和中规模制备。在线滴定方法也可以集成到流动系统中，从而能够按需滴定检查氨浓度，这在较长的反应运行期间特别有用。
上述系统研究使人们能够更好地了解这些管中管气液流动装置，包括许多操作参数。与加热器/冷却器块的组合已经证明，温度确实会影响气体进入液流的吸收，对于氨来说，对于三种试验溶剂，在 3.5 bar 的压力下，温度达到最大值约 0℃。低于这样的温度，我们观察到我们认为的汽化焓效应，这导致在低于液化开始的温度（3.5 bar 下~−5℃）下浓度较低。所有测试的溶剂在整个温度范围内都有明显的总体趋势，证明该设置可靠且稳健。此外，从数据中可以明显看出，内管中液体、外管中气体的配置对于实现最高浓度最有效（使用所使用的管道尺寸）。该结果与两种可能配置的表面积与体积之比的差异一致，并且表明两种配置提供了相当的热交换和温度控制能力。
确定最佳操作参数后，我们通过多次开机/关机循环，在四天内证明了该方法的使用寿命和可靠性。然后将该能力用作制备平台，以无人值守的方式和可忽略过量的气态试剂制备35克硫脲产品。最终设计了一种套叠式程序，以基本上定量的产量和有用的规模（〜70克）提供药物物质，而无需任何色谱纯化。
这项工作中开发的工艺在安全性方面很有吸引力，因为在任何给定情况下反应器中的气体体积都很小（2.45 mL）。因此，避免了与使用传统高压批量设备相关的风险。最后，用于构建管中管反应器的所有材料都是市售的，并且在整个工作中使用了相同的反应器，允许可靠地执行 300 多个数据测量和许多反应循环。
一般步骤。试剂和溶剂均为商业级，按提供的标准使用。使用默克硅胶 60 F-254 薄层板，通过紫外荧光（λ = 254 nm）或酸性高锰酸钾染色进行薄层色谱分析，监测反应。H NMR 和 13C NMR 数据由布鲁克 Avance（H NMR 为 400 MHz，C NMR 为 100 MHz）光谱仪记录，使用残留溶剂峰作为内参（CDCl3 = 7.26 ppm（H）和 77.0 ppm（C；DMSO-d6 = 2.50 ppm（H）和 39.4 ppm（C））。数据报告如下：化学位移 ppm (δ)、多重性（s = 单重、d = 双重、t = 三重、q = 四重、quint = 五重、m = 多重、br = 宽信号或其组合）、耦合常数 (Hz)、积分。红外光谱使用 Universal ATR 采样附件在 PerkinElmer Spectrum One 傅立叶变换红外光谱仪上获得，吸收率以倒数厘米为单位。熔点在斯坦福研究系统公司的 MPA100 (OptiMelt) 熔点仪上记录，未经校正。使用 Waters Micromass LCT Premier 光谱仪进行高分辨质谱分析（HRMS），采用正 ESI 飞行时间分析法，与理论计算值的误差不超过 5 ppm。
硫脲的中尺度连续流制备. 使用 Uniqsis BPM，以 0.6 mL/min 的速度将 2-苯基乙基异硫氰酸酯 1 溶液（1.0 M，1,2-二甲氧基乙烷）泵入管中管反应器（l = 2 m，AF2400），并用 3.5 bar 的氨（外管中的气体）加压。气体反应器放置在 0 °C 的 Polar Bear Plus 冷却块上，流出的反应流被送入 10 mL PFA 反应线圈（内径 = 2.44 mm），该线圈放置在第二个 Polar Bear Plus 的加热块上，温度为 100 ℃。输出流通过一个背压调节器（P = 6 巴），在稳定状态（∼30 分钟）后，在圆底烧瓶中收集 5.3 小时的样品，在减压下除去挥发物，得到定量产率的白色固体硫脲 2（34.3 克；核磁共振纯度大于 95%）。
中尺度伸缩流合成法奈替唑(4)。使用 Uniqsis BPM，以 0.5 mL/min 的速度将 2-苯基乙基异硫氰酸酯 1 溶液（1.0 M，1,2-二甲氧基乙烷）泵入管中管反应器（l = 2 m，AF2400），并用 3.5 bar 的氨（外管中的气体）加压。气体反应器置于 0℃ 的 Polar Bear Plus 冷却块上，流出的反应流被送入一个 10 mL PFA 反应线圈（内径 = 2.44 mm），并置于另一个 100℃ 的 Polar Bear Plus 加热块上。输出流在 Y 型接头处与 3-溴苯乙酮 3 溶液（1.0 M，1,2-二甲氧基乙烷/水/N,N-二甲基甲酰胺 3:1:1）结合，泵速为 0.5 mL/min，产生的流被送入 5 mL PFA 反应线圈（内径 = 2.44 mm），并置于第二个 Polar Bear Plus 的加热块上，温度为 100℃。输出流通过一个背压调节器（P = 6 巴），在稳定状态（∼30 分钟）后，在烧杯中收集样品 7 小时。冷却至室温后，从溶液中析出白色晶体，然后在 Bü chner 漏斗中过滤收集，得到 fanetizole-HBr (5)，收率为 68%（51.5 克；核磁共振纯度大于 95%），为白色晶体。用二氯甲烷（3 × 150 mL）萃取后，用水（5 × 200 mL）洗涤合并的有机层，以除去残留的 DMF。然后将有机层在 MgSO4 上干燥，过滤，浓缩至干，得到呋喃替唑游离基（4），产率为 31%（18.2 克；核磁共振纯度大于 95%），为白色固体。另外，用冷甲醇重结晶并用水洗涤氯仿溶液后，也可以从母液中分离出fanetizole游离碱（收率26%）。最后，通过用水洗涤（5 次）fanetizole-HBr 在氯仿中的溶液，可以从噻唑盐中定量地获得 fanetizole 游离碱。
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